Abstract：血友病患者の血漿中の因子活性を測定し重症度を把握することは、治療方針を決定するための基本となる。FVIIIやFIXの因子活性は、APTTに基づく凝固一段法により測定されてきた。凝固二段法を測定原理とする合成基質法は欧州において普及しつつあり、本邦でも自動測定機器に組み込むことのできる新規試薬が開発された。軽症ないし中等症血友病A患者において、出血症状と凝固一段法により得られた活性値との間に乖離がみられることがある。半減期延長型凝固因子製剤は、FVIIIやFIXを基本的骨格として様々な分子修飾が施されている。新たに生じた分子構造の変化が因子活性の測定系に影響を及ぼすために、無視することのできない試薬間差活性を生み、測定結果が臨床的効果を十分に反映しない可能性がある。凝固因子製剤の活性を把握するために推奨される測定方法が明らかにされることや、製剤特異的な標準物質の導入を考慮する必要性がある。(著者抄録)

Abstract：播種性血管内凝固症候群(DIC)に対する治療介入指標としての血液凝固線溶系分子マーカーを明らかにすることを目的に、2015年10月〜2016年9月の入院患者でDICを発症する可能性のある基礎患者をもつ、説明のつかない血小板の減少(12万/μL以下)、血漿フィブリノゲン値の低下(150mg/dL以下)、フィブリノゲン・フィブリン分解産物(FDP)値の増加(10μg/mL以上)のいずれかの検査値以上のある者、あるいは静脈血栓症などの血栓性疾患のある者28名を対象に検討した。日本血栓止血学会DIC診断基準で診断されたDIC群は14例(平均年齢73.5±13.2歳)、非DIC群は14例(72.3±18.6歳)であった。両群を比較検討した結果、DIC患者では、DIC診断基準の主項目である血小板数が有意に少なく、FDPが有意に高値を示しており、これらの有意差が病態の初期から少なくとも7日間持続していた。DICの病態把握においては、過度の凝固反応により消費性に低下する血小板数の推移と、凝固線溶系活性化の指標であるFDPを病初期から経時的にモニタリングすることが極めて重要であると考えられた。

Abstract：癌はRudolf Virchowのいう「治癒することのない創傷」であり、その増殖や浸潤過程で生体防御反応を担う血小板-血液凝固系-線溶系を巧みに利用する。癌に伴う血栓塞栓症の発症機序は多因子的で極めて複雑であるが、血小板-血液凝固系-線溶系がその作用点として根幹をなす。癌と血栓塞栓症との関連は、欧米諸国において実施されてきた緻密な臨床研究により検証されたものである。癌患者における静脈血栓塞栓症の発症率は1〜8%であり、健常人の約4〜7倍も高い。また静脈血栓塞栓症の20〜30%は癌に関連する。血栓塞栓症による死亡は癌死に次いで高く、静脈血栓塞栓症の合併が担癌患者の生命予後に大きな影響を及ぼす。本稿では、癌における生体防御機構と血栓形成のメカニズムの概略を述べる。(著者抄録)

Abstract：診断 1.本症の診断ならびに治療は本疾患に精通している医師(以下、熟練医)の指導のもとで行われることが望ましい(Grade C、Level IV)。即ち、突然の出血症状とともに、スクリーニング検査でAPTTのみが延長(血小板数正常、PT正常)しさらに第VIII因子活性(FVIII:C)の低下を認めた場合は、本症を疑い熟練医へコンサルトすることが勧められる。ただし出血症状が重篤であり、すぐにFVIII:Cや第VIII因子インヒビター(以下、インヒビター)の結果が得られない場合は、APTTのみ延長が判明した段階で熟練医へコンサルトもしくは本疾患の診療が可能な診療施設へ搬送することが望ましい。2.APTT延長、FVIII:Cの低下に加え、インヒビターが陽性であれば、本症の疑いが極めて強い。ただし確定診断のためには、フォンヴイレブランド因子(von Willebrand factor:VWF)の低下やループスアンチコアグラント(lupusanticoaglant:LA)の存在を否定する必要がある。3.インヒビターが検出された時点で明らかな基礎疾患がなくてもその後に基礎疾患が判明する場合があるので、絶えず自己免疫疾患や悪性腫蕩の存在に留意すべきである(Grade C、Level IV)。4.先天性血友病Aと異なり、本症ではFVIII:Cと臨床的重症度は一致しない。そのため、FVIII:Cが検出された場合でも重篤な出血を起こす可能性があることに留意すべきである(Grade C、Level IV)。5.インヒビターのFVIII:C抑制作用は時間および温度依存性であるためAPTTクロスミキシング試験を行う場合は、混合血棄を作成直後と37℃で2時間鮮置後の両方の測定が必須である(Grade C、Level IV)。6.インヒビター力価を測定する際には、予め被検血紫を56℃で30分間孵置し血漿中に存在する第VIII因子を不活化することが勧められる(Grade C、Level IV)。7.本症のインヒビターはしばしばタイプIIといわれる反応動態を示す。タイプHインヒビターの力価測定法はいまだ標準化されておらずインヒビター力価を臨床的重症度の絶対的な指標としない(Grade C、Level IV)。むしろ、免疫抑制療法の効果判定のための検査として評価した方がよい。止血治療 8.生命予後に直結する臓器出血もしくは貧血の進行をともなう軟部組織への出血に対してはすみやかに止血治療を開始すべきである(Grade C、Level IV)。9.止血治療として、遺伝子組換え活性型第VII因子製剤(recombinantactivated factor VII:rFVIIa)(Grade B、Level III)、活性型プロトロンピン複合体製剤(activatedprothrombin complex concentrate:APCC)(Grade B、Level III)、もしくは乾燥濃縮人血液凝固第X因子加活性化第VII因子製剤(FX/FVIIa)(Grade C、Level IV)のいずれかを選択する。一般に、3製剤のうちいずれの製剤がより有効かを予め予測することは困難で投与後の臨床症状の改善度によってその効果を判定する必要がある。なおFX/FVIIaは2014年11月からわが国でのみ使用可能となったが、実臨床における使用成績に関する報告はまだ少ない。10.インヒビター力価が低くかっFVIII:Cが検出される場合にはDDAVPもしくは第VIII因子製剤の使用も考慮される(Grade C、Level IV)。ただしその効果判定にはFVIII:Cを注意深くモニタリングする必要がある。免疫抑制療法 11.本症では、多くの場合はインヒビターが消失するまで常に出血リスクを伴い、死因の約半数を出血が占めるとされているため、免疫抑制療法は本症の診断後直ちに開始すべきである(Grade B、Level IIb)。12.本症に対する免疫抑制療法の第一選択は、prednisolone(PSL)単独投与もしくはPSLとcyclophosphamide(CPA)の併用療法とする(Grade B、Level IIb)。13.PSLの初期投与量は1mg/kg/日を基本とする(Grade C、Level IV)。治療開始時あるいは治療中にPSLの代替としてmethylprednisolone(m-PSL)によるステロイドパルス療法を選択することも可能であるが、PSLよりも有効で、あることを示すエビデンスはない。14.CPAは1〜2mg/kg/日の経口投与を基本とする(Grade C、Level IV)。治療開始時にCPAを併用するかは、症例毎にベネフィットとリスクを検討した上で判断する。また、高齢者などで感染症などの副作用のリスクが高いと判断される場合にはCPAパルス療法も考慮する。15.妊娠中あるいは妊娠する可能性のある女性に対しては、できるだけCPAや他のアルキル化剤の使用を避ける(Grade B、Level III)。16.免疫抑制療法の効果判定は、第VIII因子活性(FVIII:C)、インヒビター力価およびAPTTの測定で行う。中でもインヒビター力価を最も重視しインヒビター力価の低下〜消失が認められた場合は適時用量の減量および中止を、一方で、治療開始3〜5週間後でも効果が認められない場合は、薬剤の変更や追加を考慮する(Grade C、Level IV)。17.PSLとCPA以外の免疫抑制剤は、抗CD20抗体:rituximab(RTX)、cyclosporin A(CyA)などの中から選択する(Grade C、Level IV)。とくにRTXについては、PSL単独投与もしくはPSL+CPA併用療法への治療抵抗例、およびPSLとCPAの投与禁忌例において、RTX単独投与もしくはPSLやCPAとの併用療法が第二選択として推奨される(Grade B、Level III)。ただし現時点ではこれらの薬剤に、"後天性血友病A"や"凝固因子の障害による出血性素因"に対する保険適用は認められていない。なお、高用量γグロブリン製剤の単独投与、あるいは併用療法は推奨されない(Grade B、Level IIb)。18.基礎疾患を有する場合や薬剤関連発症例では、原疾患の治療や被偽薬の中止が可能であれば、免疫抑制療法と並行して考慮すべきである(Grade C、Level IV)。19.本症の死因の約半数は感染症に起因するとの報告があり免疫抑制療法中は免疫機能を十分に評価しながら、感染症の予防ならびに早期発見に努めるべきである(Grade C、Level IV)。20.治療終了後に再燃をきたす症例が報告されており寛解後も長期にわたる慎重なフォローアップが勧められる(Grade C、Level IV)。(著者抄録)

Abstract：静脈血栓塞栓症(venous thromboembolism:VTE)は、がん患者における重篤な合併症である。がんは、その進展や転移に際して宿主の血液凝固機構を巧みに利用する。血小板数や凝固線溶系の指標であるD-dimerは、VTEの発症リスクを評価する上で有用なマーカーである。がん患者の周術期におけるVTE予防には、ワルファリンよりも低分子量ヘパリンなどの非経口抗凝固療法が推奨される。VTEを発症したがん患者に対して少なくとも3〜6ヵ月間にわたり低分子量ヘパリンによる治療が行われるが、生命予後の改善に必ずしもつながらない。"active cancer"病変をもつ患者では、予防用量の低分子量ヘパリンや経口抗凝固薬を初期治療から投与期間を延長して使用すべきであろう。本邦のように低分子量ヘパリンの自己注射が困難であるような状況がある場合には、直接型経口抗凝固薬(direct oral anticoagulants:DOACs)の適否を考慮すべきであろう。VTEのマネジメントは、治療プロトコール、併存疾患やADL、原病による生命予後の予測などに加えて患者自身の意思を十分に考慮した上でプランニングされるべきである。(著者抄録)

Abstract：播種性血管内凝固症候群(DIC)は、がんや白血病、感染症などを基礎疾患において血液凝固系が全身にわたり過度に活性化された病態である。DICにみられる臨床症状や検査値の多様性は、基礎疾患により影響を受ける線溶系の動態を反映するものである。日本血栓止血学会"DIC診断基準2017年版"は血小板数の経時的変化やトロンビン生成の指標となるトロンビン・アンチトロンビン複合体や可溶性フィブリン、プロトロンビンフラグメント1+2などの凝固系分子マーカーを重要な診断項目として位置づけている。また線溶系に関連する臨床検査であるプラスミン-α2プラスミンインヒビター複合体、PAI-1やe-XDPsはDICの病態評価に関連する臨床検査としてとらえられている。新規DIC診断基準の根幹をなす臨床検査を十分に理解し適切な治療介入に結びつけることがDICの生命予後を改善するために重要である。(著者抄録)

Abstract：血栓溶解反応は血管内に生じた過剰なフィブリンを除去し,臓器血流を維持するために不可欠な生体防御システムのひとつである。血栓溶解反応は線維素溶解反応としての機能を血管内で発揮するものであり,プラスミノゲンを活性化するプラスミノゲンアクチベータとフィブリン分解を担うプラスミンにより構成される。血栓溶解療法はその投与部位により,血栓溶解薬を経静脈的に全身に投与する方法と,血管内カテーテルを併用して閉塞部位局所に投与する方法に大別される。アルテプラーゼによる血栓溶解療法は,発症から4.5時間以内の脳梗塞急性期患者に対して適正治療指針に準拠した上で推奨される。急性広範型肺血栓塞栓症を対象とした無作為化多施設前向き臨床研究において,局所血栓溶解療法の優位性はみいだされていない。組織型プラスミノゲンアクチベータには,直接的な神経毒性作用があることに注意したい。(著者抄録)